Điểm kiểm soát đầu tiên của chu kỳ tế bào nằm ở cuối pha G1 và trước pha S. Điểm kiểm soát này đóng vai trò then chốt trong việc quyết định xem tế bào sẽ tiếp tục phân chia hay không. Nhiều tế bào không qua được điểm giới hạn và vì vậy tiến vào trạng thái "nghỉ" ở pha G0. Ví dụ như tế bào gan tham gia vào pha nguyên phân chỉ một hay hai lần trong một năm[cần dẫn nguồn]. Điểm giới hạn là nơi mà chu kỳ của các tế bào nhân chuẩn bị chặn nếu các điều kiện môi trường không thích hợp cho việc phân bào hay nếu tế bào phải vào pha G0 thêm một thời gian nữa. Trong khi ở động vật, điểm này mang tên "điểm giới hạn" thì ở nấm men chúng được đặt tên là "điểm bắt đầu".[1][3] Điểm giới hạn được điểu khiển chủ yếu bởi chất ức chế CDK p16 (CKI- p16 - CDK inhibitor p16). Protein này ức chế CDK4/6 và đảm bảo rằng chúng không thể tương tác với cyclin D1 để khiến cho chu kỳ tế bào tiếp tục. Nếu biểu hiện kích thích sinh trưởng hay kích thích ung thư của cyclin D được hoạt hóa, điểm kiểm soát này bị vượt qua vì sự gia tăng biểu hiện của cyclin D cho phép tương tác với CDK4/6 bởi cạnh tranh trong việc hình thành các liên kết. Khi phức hợp CDK4/6-CYCLIN D hình thành, chúng phosphat hóa các chất ức chế khối u ác tính ở mắt (tumour suppressor retinoblastoma - Rb) và thủ tiêu sự ức chế của các nhận tố phiên mã E2F. Thế là E2F kích hoạt sự biểu hiện của cyclin E, cyclin này sẽ tương tác với CDK2 để thúc đẩy sự chuyển tiếp giữa pha G1 với pha S.

Nói ngắn gọn, chất ức chế CDK p16 ức chế các CDK khác trong việc bám vào cyclin D. Tuy nhiên khi sự sinh trưởng của tế bào được kích thích, biểu hiện của cyclin D tăng vọt và áp đảo các p16 khiến CDK cuối cùng cũng bám được vào cyclin D và hình thành một phức hợp. Phức hợp này sẽ phosphat hóa các chất ức chế khối u ác tính ở mắt (Rb), và vì thế bất hoạt sự ức chế của chúng đối với nhân tố phiên mã E2F. E2F sẽ xúc tiến sự chuyển tiếp giữa pha G1 với pha S.